1 Homeostazni mehanizmi uravnavanja glukoze v krvi in njihove motnje
V normalnih razmerah je glukoza edini vir energije za živčna tkiva, zato je razumljivo, da je osnovni cilj presnovne homeostaze v človeškem organizmu vzdrževanje stalne koncentracije glukoze v krvi. Da bi zagotovili ustrezno in neprekinjeno preskrbo možgan in drugih tkiv z ustreznimi energetskimi viri, mora telo shraniti njihov presežek v obdobjih, ko njihov vnos presega njihovo trenutno porabo. Povišana koncentracija glukoze v krvi predstavlja osnovni dražljaj za izločanje insulina, katerega glavna naloga je ustrezno skladiščenje presežka energijskih virov. Eno izmed takih zalog predstavlja jetrni glikogen, ki omogoča preskrbo živčevja z glukozo v postabsorptivnemu obdobju. Jetrna glikogenoliza lahko oskrbuje živčevje le za omejen čas saj so zaloge jetrnega glikogena omejene. V primeru daljše odsotnosti zunanjega vira hranil in posledičnega padca koncentracije glukoze v krvi pa začne kot endogeni vir glukoze čedalje bolj prevladovati glukoneogeneza. Znižanje koncentracije glukoze v krvi pa predstavlja tudi osnovni dražljaj za izločanje glukagona in preostalih antagonistov insulina (adrenalin, rastni hormon, kortizol, ščitnični hormoni), ki omogočajo tako nemoteno preskrbo živčevja z vsemi razpoložljivimi energetskimi viri (Grubič, 2001).
Skladiščenje presežnih energetskih virov, glikogenoliza in glukoneogeneza predstavljajo torej osnovne glukostatične mehanizme preko katerih naše telo zagotavlja konstantno in ustrezno koncentracijo glukoze v krvi. Kljub temu, da lahko naše telo pri normalnih pogojih s pomočjo omenjenih mehanizmov kljubuje tudi zelo dolgim odsotnostim zunanjih virov hranil, pa v primeru že manjših motenj glukostaznih mehanizmov lahko hitro pride do življensko ogrožujočih stanj. Motnje glukostatičnih mehanizmov se kažejo kot nenormalno zvišanje koncentracije glukoze (hiperglikemija) ali znižanje njene koncentracije v krvi pod fiziološko mejo (hipoglikemija). Stanje kronične hiperglikemije predstavlja danes eno izmed najpogostejših presnovnih motenj, ki jo poznamo pod imenom sladkorna bolezen. S patološkega stališča predstavlja sladkorna bolezen stanje, ki nastane zaradi pomankanja učinkov insulina. Glede na kompleksnost glukostatičnih mehanizmov obstaja več razlogov za nastanek sladkorne bolezni, vendar danes štejemo med osnovne vzroke za njej nastanek nezadostno izločanje insulina in zmanjšana odzivnost tarčnih tkiv na insulin (Grubič, 2001).
Biokemično predstavlja hipoglikemija stanje, ko pade plazemska koncentracija glukoze pod (arbitrarno) določeno vrednost (Ben Salem idr., 2011). Ne glede na to, katero mejno vrednost izberemo, pa je za splošno pojmovanje hipoglikemije najpomembnejša patofiziološka definicija, ki definira hipoglikemijo kot triado nizke plazemske vrednosti glukoze, prisotnosti simptomov hipoglikemije ter mehanizmov, ki poskušajo ponovno vzpostaviti normalno raven sladkorja v krvi (Guettier in Gorden, 2006). Med znaki začetne hipoglikemije najpogosteje srečamo drgetanje, potenje, lakoto, slabost, vznemirjenje, bledica in hiter srčni utrip. V kolikor se stanje hipoglikemije še poglobi, se tem znakom pridružijo še neuroglikopenični simptomi (zmedenost, motnje vida in koncentracije) ter nazadnje še nezavest (Cryer, 2010). Poleg osnovnih patofizioložkih motenj glukostatičnih mehanizmov pa obstajajo tudi drugi, zunanji vzroki, ki lahko prispevajo k motnjam glukostaze. Med slednjimi srečamo najpogosteje zdravila (Guettier in Gorden, 2006), saj predstavljajo vsepogostejši dejavnik v življenju vsakega starostnika, če že ne vsakega izmed nas. Zdravila predstavljajo danes najpogostejši vzrok za nastanek hipoglikemije pri odraslih. Zaradi svojega primarnega terapevtskega antidiabetičnega učinka je razumljivo zakaj med najpogostejšimi zdravili, ki so povezana z nastankom hipoglikemij srečamo ravno insuline (11,2 %) in sulfonamidne antidiabetike (3,3 %) (Anon, 1995). Kljub temu, da imajo številna zdravila klinično dokazan vpliv na raven sladkorja v krvi kot neželeni stranski učinek, pa je incidenca hipoglikemije kot posledica uporabe neantidiabetičnih zdravil za sedaj še neznana. Osnovni razlogi za to so verjetno odsotnost ustreznih kliničnih študij, pomanjkanje doslednega poročevanja in dokumentiranja opaženih neželenih stranskih učinkov zdravil ter nenazadnje pomankanje enotne definicije hipoglikemije. Zaradi neposredne in akutne grožnje, ki jo predstavlja hipoglikemija za naš organizem večina strokovne literature danes obravnava le vpliv zdravil na nastanek ali poglabljanje hipoglikemičnih stanj. Čeravno sekundarna (z zdravili povzročena) hiperglikemija ne predstavlja neposredne in akutne življenske grožnje pa njenega pomena ne smemo nikakor zanemariti. Prehodno hiperglikemično stanje lahko prekrije začetne znake prežeče hipoglikemije in s tem onemogoči zaznavo začetnih simptomov, ki so ključnega pomena za pravočasno ukrepanje.
Z naraščajočo incidenco sladkorne bolezni predstavlja obvladovanje politerapije diabetesa izrednega pomena za varno in učinkovito terapijo sladkorne bolezni, oziroma za zagotavljanje ustrezne kakovosti življenja diabetikov. S temi nagibi bo v nadaljnjem članku predstavljen kratek pregled najpogostejših ne-antidiabetičnih zdravil, ki vplivajo na raven glukoze v krvi, oziroma ki predstavljajo potencialno tveganje za nastop ali poglabljanje stanj glukozne intolerance tako pri bolnikih s sladkorno boleznijo kot tudi pri ostali populaciji.
2 Ne-antidiabetična zdravila s potencialnim vplivom na nastanek hipoglikemije
2.1 Nesteroidna protivnetna in protirevmatična zdravila (NSAID)
Poleg svojega primarnega protivnetnega terapevtskega učinka so se salicilati v preteklosti uporabljali tudi za zdravljenje diabetesa. Natančen mehanizem njihovega delovanja še vedno ni povsem znan, predvideva pa se, da hipoglikemični stranski učinek salicilatov temelji na zmanjševanju jetrne glukoneogeneze in povečanju od glukoze odvisno izločanje insulina (Baron, 1982). Zaradi potrebe po velikih odmerkih, pri katerih salicilati izkazujejo že številne neželene stranske učinke, se je njihova uporaba za zdravljenje sladkorne bolezni kmalu opustila (Reid in Lightbody, 1959). Kljub temu, da se salicilati danes ne uporabljajo več za zdravljenje diabetesa pa imajo še vedno pomembno vlogo pri obvladovanju sladkorne bolezni, saj lahko ob souporabi s sulfonamidnimi antidiabetiki povečajo možnost za pojav hipoglikemij. Mehanizem omenjene interakcije je najverjetneje vezan na izrivanje sulfonilsečnin z njihovih vezavnih mest na proteinih in inhibicijo njihovega izločanja skozi ledvica preko zaviranja sinteze prostaglandinov (Chen in Robertson, 1978). Poleg salicilatov pa je pojav hipoglikemij zaradi uporabe preostalih NSAID redek. Možnost nastanka hipoglikemij je tudi v teh primerih vezana predvsem na souporabo in interakcijo NAID z drugimi antidiabetiki, predvsem sulfonilsečninami.
2.2 Analgetiki
Med analgetiki izstopa po možnosti za pojav hipoglikemij predvsem paracetamol (Ruvalcaba idr., 1966). Pri uporabi terapevtskih odmerkov paracetamola je možnost za pojav hipoglikemij pri odraslih zelo majhna. Nekoliko večja možnost obstaja le pri otrocih kar lahko povezujemo s postopnim razvojem jetrnih funkcij. Pojav hipoglikemij zaradi uporabe paracetamola je vezan predvsem na primere prekomernega odmerjanja učinkovine in posledične poškodbe jeter (Thomson in Prescott, 1966). Med preostalimi analgetiki izstopa le še tramadol, ki naj bi izzval hipoglikemijo v nekaj opisanih primerih preko delovanja na µ-opioidne receptorje (Grandvuillemin idr., 2006).
2.3 Zdravila za zdravljenje bakterijskih infekcij
Fluorokinoloni predstavljajo danes eno izmed najpogosteje uporabljenih skupin protimikrobnih zdravil, ki izkazujejo svoje terapevtske učinke preko inhibicije replikacije in transkripcije bakterijske DNK. Kljub temu, da je njihova uporaba vezana na dober varnostni profil, lahko fluorokinoloni povzočajo pogoste motnje homeostaze glukoze v krvi. Uporaba ciprofloksacina, levofloksacina in moksifloksacina lahko povzroči resne hipoglikemije preko delovanja na β-celice trebušne slinavke in posledičnega povečanja izločanja insulina idr., 2005). Vpliv na moteno homeostazo glukoze je pogostejša pri osebah, ki sočasno jemljejo peroralne antidiabetike in pri osebah s kronično ledvično odpovedjo, saj se kinoloni izločajo predvsem skozi ledvica (Cavet idr., 1997). Kombinacija antibiotikov trimetoprima in sulfametoksazola predstavlja pogosto kombinacijo, ki se uporablja za zdravljenje številnih bakterijskih okužb. Za razliko od uporabe običajnih terapevtskih odmerkov, uporaba visokih odmerkov trimetoprima in sulfametoksazola lahko privede do povečane pogostnosti pojava hipoglikemičnih epizod. Slednje so pogostejše predvsem pri imunsko komproitiranih bolnikih (Schattner idr., 1988), starostnikih, pacientih z ledvično odpovedjo in otrocih. Pojav hipoglikemij zaradi uporabe kombinacije trimetoprim/sulfametoksazol je najpogostejši pri sočasnem jemanju sulfonamidnih antidiabetikov. Mehanizem navedene interakcije izvira predvsem iz strukturne sorodnosti sulfametoksazola sulfonilsečninam in inhibiciji presnove sulfonilsečnin, predvsem tolbutamida (Arem idr., 1983). Določena previdnost je potrebna tudi v primeru uporabe tetraciklinov, saj lahko povzročijo hipoglikemijo preko povečanja odzivnosti tarčnih tkiv na insulin ali indukcije hepatorenalne odpovedi (Kahn idr., 1975).
2.4 Antimalariki
V primeru malarije lahko pride do pojava spontane hipoglikemije kot posledica okužbe z njenim povzročiteljem Plasmodium falciparum ali kot posledica zdravljenja bolezni z antimalariki. Ravno zaradi tega je težko ločiti komo, ki je nastala kot posledica napredovale bolezni ali hipoglikemično komo zaradi uporabe antimalarikov (Mishra idr., 2006). Mehanizem nastanka hipoglikemij zaradi uporabe antimalarikov temelji na farmakološko povečanem izločanju insulina (Smith idr., 1987). Zaradi tega velja posebna previdnost še zlasti v primeru uporabe antimalarikov pri otrocih, nosečnicah in podhranjenih pacientih z ledvično odpovedjo.
2.5 Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta (β-blokatorji)
Zaradi pogoste uporabe β-blokatorjev za zdravljenje srčno-žilnih bolezni, predstavljajo te učinkovine izredno pomembno skupino zdravil, ki lahko potencialno vplivajo na nastanek motenj v uravnavanju nivoja glukoze v krvi. Uporaba β-blokatorjev lahko privede tako do hipoglikemij kot tudi na pojav povišanih koncentracij glukoze v krvi. Pojav hipoglikemij je povezan predvsem s povečanim učinkom insulina na tarčna tkiva in posledičnim povečanjem privzema glukoze v mišice ter inhibicijo lipolize, glikogenolize in glukoneogeneze (Bell, 2004). Zaradi tega se je potrebno izogibati uporabi β-blokatorjev pri diabetikih, oziroma moramo take paciente izrecno opozoriti na redno spremljanje koncentracije glukoze v krvi in ukrepanje ob že najmanjših znakih morebitne hipoglikemije.
2.6 Fibrati
Fibrati predstavljajo danes eno izmed skupin zdravil izbora za zdravljenje hiperlipidemij s povečano koncentracijo serumskih trigliceridov. Kljub temu, da je uporaba fibratov v splošnem varna, je določena stopnja previdnosti potrebna predvsem pri sočasni uporabi peroralnih antidiabetikov. Razlog zato je predvsem v visoki afiniteti fibratov do serumskih albuminov, zaradi katere lahko pride do kompetitivnega izrivanja sulfonamidnih antidiabetikov iz njihovih proteinskih vezavnih mest in posledičnega povečanja njihovega hipoglikemičnega učinka. Gemfibrozil lahko dodatno vpliva na nastanek hipoglikemij preko inhibicije metabolizma nekaterih tiazolidindionskih in sulfonamidnih antidiabetikov kar povzroči podaljšanje njihovega razpolovnega časa in posledično njihovega hipoglikemičnega učinka (Niemi idr., 2001).
2.7 Antidepresivi
Med pogosteje uporabljenimi zdravili, ki vplivajo na homeostazo glukoze, spadajo tudi antidepresivi. Slednji vplivajo tako na pojav hiperglikemije kot tudi hipoglikemije. Pojav hipoglikemije je najbolj izražen pri serotonergičnih antidepresivih kot so fluoksetin, sertralin, in venlafaksin. Za razliko od navedenih antidepresivov pa zaviralci monoaminooksidaz le redko povzročijo nastanek hipoglikemij. Pojav hipoglikemij povezujejo s hidrazinsko skupino, ki naj bi bila odgovorna za stimulacijo izločanja insulina in posledični pojav hipoglikemije (Ben Salem idr., 2011).
3 Zdravila s potencialnim vplivom na nastanek hiperglikemije
3.1 Tiazidni diuretiki
Kljub dokazani uporabnosti tiazidnih diuretikov za preprečevanje in zdravljenje srčnožilnih obolenj je njihova uporaba danes relativno omejena. Razlog zato je ravno v vplivu tiazidnih diuretikov na razvoj glukozne intolerance pri diabetikih in celo zdravih osebah. Nastanek hiperglikemije je povezan z zmanjšanim izločanjem insulina iz β-celic trebušne slinavke kot posledica s tiazidi povzročene hipokalijemije (Helderman idr., 1983). Pri dolgoročni uporabi tiazidnih diuretikov je torej zelo pomembno, da poleg spremljanja serumskih vrednosti kalija redno spremljamo tudi raven glukoze v krvi. Tiazidni diuretiki lahko vplivajo na razvoj glukozne tolerance tudi preko zmanjšanja občutljivosti perifernih tkiv na insulin, povečanja jetrne glukoneogeneze in izločanja kateholaminov ter stimulacije α-celic trebušne slinavke in posledičnega izločanja glukagona (Flamenbaum, 1983).
3.2 Zaviralci adrenergičnih receptorjev beta (β-blokatorji)
Poleg možnosti za nastanek predhodno opisanih hipoglikemičnih neželenih stranskih učinkov, je uporaba β-blokatorjev povezana tudi s stanji motene tolerance glukoze. β-blokatorji vplivajo na povečanje serumske koncentracije glukoze predvsem preko inhibicije izločanja insulina (Cerasi idr., 1972). Poleg zmanjšanja izločanja insulina lahko β-blokatorji vplivajo na povečano koncentracijo glukoze v krvi preko zmanjšanja privzema glukoze v jetra in periferna tkiva (Whitcroft, 1985). Glede nato, da lahko uporaba β-blokatorjev privede tako do povečanja kot tudi do zmanjšanja koncentracije glukoze v krvi je izrednega pomena, da pri dolgotrajnem zdravljenju z uporabo teh zdravil redno spremljamo raven sladkorja v krvi, predvsem pri bolnikih s sladkorno boleznijo.
3.3 Kortikosteroidi
Uporaba kortikosteroidov lahko izzove diabetogene učinke tako pri pacientih s sladkorno boleznijo kot tudi pri zdravih osebah. Nastanek hiperglikemije temelji predvsem na povečanju glukoneogeneze in zmanjšanju privzema glukoze kot posledica sistemskih učinkov kortikosteroidov (Long idr., 1940). Medtem, ko se motena glukozna toleranca pri zdravih osebah popravi kmalu po prenehanju jemanja kortikosteroidov, lahko le-ta pri diabetikih povzroča težave še dolgo po prenehanju kortikosteroidne terapije. Kljub temu, da so diabetogeni stranski učinki povezani z uporabo vseh kortikosteroidov, lahko le-te najpogosteje srečamo pri uporabi hidrokortizona, prednizona in prednizolona. Glukokortikoidi lahko dodatno vplivajo na nastanek hiperglikemije preko stimulacije izločanja glukagona in posledičnega povečanja glikogenolize. Kljub temu, da za razliko od glukokortikoidov mineralokotikoidi ne izkazujejo direktnega vpliva na metabolizem ogljikovih hidratov, pa lahko povzročijo hiperglikemijo preko zaviranja izločanja insulina kot posledica hipokalijemije (Olefsky in Kimmerling, 1979).
3.4 Fenitoin
Povišana koncentracija glukoze v krvi predstavlja pogost pojav v primerih zastrupitev s fenitoinom. Pojav hiperglikemije kot posledica uporabe fenitoina je povezana predvsem z zmanjšanjem izločanja insulina in odzivnosti tarčnih tkiv na insulin ter posledičnega zmanjšanega privzema glukoze. K razvoju hiperglikemičnih stanj lahko prispeva tudi možnost nastanka vnetja celic Langerhansovih otočkov, kar ima lahko za posledico motnjo v izločanju insulina (Levin idr., 1973).
3.5 Peroralni kontraceptivi in spolni hormoni
Vpliv peroralnih kontraceptivov in drugih spolnih hormonov na homeostazo glukoze v telesu predstavlja izredno kompleksno problematiko. Kljub temu, da je navedena problematika še vedno pod intenzivnim raziskovanjem pa je bilo ugotovljeno, da predstavlja uporaba peroralnih kontraceptivov določeno stopnjo tveganja za razvoj motene tolerance na glukozo. Slednjo predpisujejo predvsem estrogenom, ki lahko povišajo raven rastnega hormona in kortizola ter posledično tudi jetrno glukoneogenezo (Walley, 2000). Kljub vsemu se je uporaba sodobnih nizkoodmernih in trifaznih peroralnih kontraceptivov pokazala za varno in brez značilnega vpliva na metabolizem ogljikovih hidratov.
3.6 Ščitnični hormoni
Vpliv ščitničnih hormonov na homeostazo glukoze je še vedno zelo kontroverzna tematika. Izpostavljenost zdravih oseb trijodotironinu, enemu od dveh pomembnejših ščitničnih hormonov, povzroči pogosto povečano izločanje glukoze kot tudi njen privzem, zato celokupno naj ne bi vplival na klinično pomembno spremembo telesne glukostaze. Kljub temu pa je pri bolnikih z bazedovko, oziroma hipertirozo možno pogosto opaziti glukozno intoleranco. V teh primerih je hiperglikemija verjetno povezana s povečano aktivnostjo glukoza-6-fosfataze in posledično povečano jetrno glukoneogenezo, ki jo lahko opazimo pri bolnikih s hipertirozo (Karlander idr., 1989). K pojavu povišane koncentracije glukoze v krvi dodatno prispeva tudi zmanjšana sposobnost izločanja β-celic želodčne slinavke kar lahko privede do izpraznjenja pankreasnih insulinskih zalog in hitrejši nastop diabetesa.
3.7 Agonisti adrenergičnih receptorjev beta
Stimulacija adrenergičnih receptorjev beta lahko vpliva na povečanje plazemske koncentracije glukoze, predvsem pri stanjih, ko imamo povečano glikogenolizo in lipolizo. V teh primerih lahko pride do povečanja koncentracije glukoze v krvi, kljub povišanem izločanju insulina (O’Byrne in Feely, 1990). Kljub temu, da se β-simpatikomimetiki danes uporabljajo predvsem v obliki pršil za zdravljenje obstruktivnih pljučnih bolezni, kjer je verjetnost za pojav hiperglikemij majhna, je potrebna nekoliko večja previdnost v primerih uporabe peroralnih pripravkov s salbutamolom ali ritodrinom, predvsem ob sočasni uporabi s kortikosteroidi.
4 Zaključek
Kljub temu, da imamo danes na razpolago številna učinkovita zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni, predstavlja obvladovanje diabetesa še vedno izredno zahtevno problematiko v sodobni farmaciji in medicini nasploh. Razlog za to izvira tudi iz kompleksne politerapije, ki je pogosto povezana z zdravljenjem tega obolenja, saj imajo diabetiki poleg zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni pogosto še mnoga druga zdravila (zdravila za zdravljenje povišanega krvnega tlaka, zdravila za zmanjšanje ravni serumskih lipidov, idr.). Tovrstna politerapija ne predstavlja tako problem samo z vidika pravilne uporabe predpisanih zdravil, ampak prinaša pogosto tudi številne klinično pomembne interakcije, ki značilno vplivajo tako na obladovanje diabetesa kot tudi na uspešnost preostale terapije. Poznavanje problematike, ki je predstavljena v tem prispevku, je še posebej pomembno v primeru obravnave starejših bolnikov s sladkorno boleznijo in (diabetičnih) bolnikov, ki imajo okrnjene presnovne in izločalne sposobnosti, saj je v teh primerih možnost za nastanek nevarnih interakcij največja. Z vidika obvladovanja diabetesa je torej pomembno, da v primeru kakršnih koli sprememb terapije, redno spremljamo vrednost glukoze v krvi, oziroma na to izrecno opozorimo pacienta. Kljub temu, da je neposredna obravnava medsebojnega delovanja zdravil področje klinične farmacije, je dobro, da se njegovega vpliva zaveda širši zdravstveni tim, saj slednje zahteva budno in natančno spremljanje bolnikovega stanja ter nenazadnje hitro ukrepanje v primeru manifestacije klinično pomembnih interakcij, ki bi utegnile ogroziti zdravje naših pacientov (npr. hipoglikemija).
5 Bibliografija
- Anon. U.K. prospective diabetes study 16. Overview of 6 years’ therapy of type II diabetes: a progressive disease. U.K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes 1995; 44: 1249-58.
- Arem R, Garber AJ , Field JB. Sulfonamide-induced hypoglycemia in chronic renal failure. Arch Intern Med 1983; 143: 827-9.
- Baron SH. Salicylates as hypoglycemic agents. Diabetes care 1982; 5: 64-71.
- Bell DSH. Advantages of a third-generation beta-blocker in patients with diabetes mellitus. The American journal of cardiology 2004; 93: 49-52.
- Cavet ME, West M, Simmons NL. Fluoroquinolone (ciprofloxacin) secretion by human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Br J Pharmacol 1997; 121: 1567-78.
- Cerasi E, Luft R, Efendić S. Effect of adrenergic blocking agents on insulin response to glucose infusion in man. Acta endocrinol 1972; 69: 335-46.
- Chen M, Robertson RP. Restoration of the acute insulin response by sodium salicylate. A glucose dose-related phenomenon. Diabetes 1978; 27: 750-6.
- Cryer PE. Hypoglycemia in type 1 diabetes mellitus. Endocrinol Metab Clin North Am 2010; 39: 641-54.
- Flamenbaum W. Metabolic consequences of antihypertensive therapy. Ann Intern Med; 98: 875-80.
- Grandvuillemin A et al. [Tramadol-induced hypoglycemia. 2 cases]. Presse Med 2006; 35: 1842-4.
- Grubič Z. Mehanizmi nastanka sladkorne bolezni in njenih zapletov. In M. Bresjanac et al., eds. Izbrana poglavja iz patološke fiziologije 2001. Ljubljana: Inštitut za patološko fiziologijo, 153-170.
- Guettier J-M, Gorden P. Hypoglycemia. Endocrinol Metab Clin North Am 2006; 35: 753-66.
- Helderman JH et al. Prevention of the glucose intolerance of thiazide diuretics by maintenance of body potassium. Diabetes 1983; 32: 106-11.
- Kahn CB et al. Hypoglycemia secondary to tetracycline-induced hepatorenal failure. Mil Med 1975; 140: 185-7.
- Karlander SG et al. Glucose turnover in hyperthyroid patients with normal glucose tolerance. The J Clin Endocrinol Metab 1989; 68: 780-6.
- Levin SR et al. Diphenylhydantoin. Its use in detecting early insulin secretory defects in patients with mild glucose intolerance. Diabetes 1973; 22: 194-201.
- Long CNH, Katzin B, Fry EG. The Adrenal Cortex And Carbohydrate Metabolism. Endocrinology 1940; 26: 309-344.
- Mishra SK et al. Management of severe and complicated malaria. J Postgrad Med 2006; 52: 281-7.
- Mohr JF et al. A retrospective, comparative evaluation of dysglycemias in hospitalized patients receiving gatifloxacin, levofloxacin, ciprofloxacin, or ceftriaxone. Pharmacotherapy 2005; 25: 1303-9.
- Niemi M, Neuvonen PJ, Kivistö KT Effect of gemfibrozil on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of glimepiride. Clin pharmacol Ther 2001; 70: 439-45
- Olefsky JM , Kimmerling G, Effects of glucocorticoids on carbohydrate metabolism. Am J Med Sci; 271: 202- 10.
- O’Byrne S, Feely J. Effects of drugs on glucose tolerance in non-insulin-dependent diabetics (Part II). Drugs 1990; 40: 203-19.
- Reid J, Lightbody TD. The insulin equivalence of salicylate. MBJ 1959; 1: 897-900.
- Ruvalcaba RH, Limbeck GA, Kelley VC. Acetaminophen and hypoglycemia. Am J Dis Child 1966; 112: 558- 60.
- Schattner A et al. Hypoglycemia induced by co-trimoxazole in AIDS. BMJ (Clinical research ed.) 1988; 297: 742.
- Smith GD et al. Effect of chloroquine on insulin and glucose homoeostasis in normal subjects and patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. MBJ (Clinical research ed.) 1987; 294: 465-7.
- Thomson JS, Prescott LF. Liver damage and impaired glucose tolerance after paracetamol overdosage. MBJ 1966; 2: 506-7.
- Walley T. Davies textbook of adverse drug reactions. Postgrad Med J 2000; 76: 741E.
- Whitcroft I. Do antihypertensive drugs precipitate diabetes? MBJ (Clinical research ed.)1985; 290: 322.
- http://www.diabetes-zveza.si
